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2024年7月30日，复旦大学附属华山医院张继明/张文宏团队、温州医科大学附属第一医院李庆兴团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣团队等在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial”的研究论文，旨在探索核苷(酸)类似物(NUC)如何降低病毒学复发率以及获得更高的功能性治愈。

据估计，全世界有2.48亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前，慢性乙型肝炎(CHB)的一线治疗包括核苷类似物(NUC)和干扰素(IFN)基于聚乙二醇化干扰素α(PegIFN-α)的方法诱导长期免疫控制，治疗持续时间有限。NUC干扰病毒学复制周期，有效而迅速地抑制HBV复制，但治疗时间不确定。在HBsAg阴转后可以停用NUC。由于NUC治疗的HBsAg清除率极低(< 1%)，大多数患者需要长期用药，这导致耐药率增加，医疗费用增加，依从性降低等安全问题。因此，建议在选定的HBeAg阴性CHB患者中停用NUC。

在最近的临床试验中，停止NUC治疗的选择性HBeAg阴性CHB患者仍然获得了持续的病毒学应答，甚至HBsAg清除率明显高于继续NUC治疗的患者，表明停止NUC的可行性。PegIFN-α导致持续的病毒学应答和比NUC更高的HBsAg血清转化。然而，迄今为止，还没有开发出减少NUC停止后病毒学复发(VR)或增加HBsAg损失的策略。

没有实现表面抗原转阴的停药会面临很高的病毒反弹与复发。在以功能性治愈（表面抗原持久消失）的新型抗病毒药物问世之前，我们还是要探索如何达到停药和持续最大限度的长期抑制病毒复制，这是目前的重要工作。本研究是近年来中国探索提高抗病毒治疗临床治愈率的优秀论文大发平台，现在全国各地的一些临床治愈门诊已能达到一定程度的临床治愈率，包括这篇论文中的一些优势患者也能达到临床治愈，而不仅仅是停药后不复发。

未来，我们既要沿用老药尽可能达到临床治愈或停药不复发，也要积极研发功能性治愈的直接抗病毒新药，这些新药包括降低抗原产生的药物，包括小干扰RNA（siRNA，干扰和破坏病毒RNA）、反义寡核苷酸（ASO，与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成）以及衣壳组装抑制剂（CAM，通过防止pgRNA包装或消耗细胞中的核心蛋白和衣壳）等。华山医院前期研发的治疗性疫苗，也在国际著名的肝脏病杂志（Journal of Hepatology）上公布。从目前的数据看，我们离实现功能性治愈、降低肝癌远期发生风险的时间点已经越来越近。我们一定会迎来没有乙肝的时代。